Nació en Texas en 1921 y estudió literatura y zoología en Nueva York. Inicialmente se ganó la vida como guionista de cómics. El éxito internacional le llegó en 1950 con su primera novela, Extraños en un tren, y la adaptación cinematográfica de Alfred Hitchcock acabó de catapultarla a la fama. Con El talento de Mr. Ripley dio inicio a la saga protagonizada por el inquietante antihéroe Tom Ripley, que ha sido encarnado en la pantalla por actores como Alain Delon, Dennis Hopper, Matt Damon y John Malkovich y, más recientemente, Andrew Scott en la adaptación de Netflix. Highmisth falleció en Locarno, donde residía, en 1995, dejando una vasta obra narrativa, de las más originales y perturbadoras del siglo XX.