Jaren na de nachtmerrie van Raccoon City werkt Chris Redfield als agent voor de Bioterrorism Security Assessment Alliance (BSAA). Wanneer hij naar Afrika wordt gestuurd om een illegale biowapen-deal te onderzoeken, ontdekt hij een nieuwe horrorshow: de lokale bevolking is besmet met een angstaanjagend parasite dat hen verandert in agressieve, onmenselijke wezens.

Samen met zijn nieuwe partner, Sheva Alomar, moet Chris de waarheid ontrafelen en een catastrofe stoppen die de hele wereld bedreigt. Onderweg kruisen hun paden met oude bekenden uit het Resident Evil-universum.