Totally Spies gaat over drie onafscheidelijke vriendinnen die in Beverly Hills wonen. Op een dag ontdekken ze een groot spionage netwerk onder hun huis. Om te voorkomen dat het een en ander uitlekt, wordt het drietal ingelijfd bij de geheime dienst. Zolang hun haar maar goed zit, deinzen de 3 heldinnen nergens voor terug.

Sinds die tijd zijn ze spionnen en werken Clover, Sam en Alex voor WHOOP. Ook in dit derde deel hebben de meiden al hun speciale krachten nodig voor hun bijzondere missie, ze mogen vooral niet te laat komen op het allerleukste schoolfeest ooit.