Spider-Man: Friend or Foe is geïnspireerd door de eerste drie Spider-Man-films van Sony Home Entertainment. Zodoende zul je vele personages en locaties uit alledrie de films tegenkomen. Als Spider-Man kun je hulpjes (sidekicks) selecteren die je tijdens je avonturen bijstaan. Je kunt kiezen uit een breed scala aan personages bekend uit het Spider-Man-universum waaronder Blade, Iron Fist en The Prowler. Tijdens gevechten kun je overigens wisselen van sidekick om iemand anders te gebruiken. Spider-Man kan samen met zijn sidekick combo's uitvoeren.

Als Spider-Man moet je de vijanden bekend uit de films - zoals Dr. Octopus, Sandman en de Green Goblin - verslaan. Zodra je ze hebt verslagen kun je ook hen gebruiken als sidekick. Deze sidekick kan bestuurd worden door de computer, maar ook door een andere speler. Spider-Man: Friend or Foe bevat namelijk een coöperatieve spelmodus voor twee spelers. Zo kan de ene speler Spider-Man besturen en de ander zijn hulpje. De gehele verhaallijn van de game is samen te spelen. In het spel kun je naast geheime kostuums ook actiescènes en humoristische scènes ontgrendelen. Spider-Man komt in deze game niet alleen in New York, maar ook in Transylvanië, een jungle en Nepal. Je kunt bovendien elk level weer herspelen, maar dan met een andere sidekick of ander kostuum. Zo is het uiteindelijk zelfs mogelijk om in het zwarte Spider-Man-pak te spelen waardoor je unieke nieuwe vaardigheden krijgt.